Die sympathische Modulation der Kontraktilität der Hinterbeinmuskulatur ist bei alten Ratten verändert

Scientific Reports Band 13, Artikelnummer: 7504 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Kürzlich wurde gezeigt, dass die durch Muskelkontraktion ausgelöste Reflexerregung sympathischer Muskelnerven zur Aufrechterhaltung der tetanischen Kraft (TF) in den Hinterbeinmuskeln von Ratten beiträgt. Wir stellten die Hypothese auf, dass dieser Rückkopplungsmechanismus zwischen der Kontraktion der Muskeln der Hinterbeine und den sympathischen Nerven der Lendenwirbelsäule mit zunehmendem Alter nachlässt. In dieser Studie untersuchten wir den Beitrag sympathischer Nerven zur Kontraktilität der Skelettmuskulatur bei jungen erwachsenen (4–9 Monate alt, n = 11) und alten (32–36 Monate alt, n = 11) männlichen und weiblichen Ratten. Der Schienbeinnerv wurde elektrisch stimuliert, um die TF der Trizeps-Surae-Muskeln zu messen, die sich aus der motorischen Nervenaktivierung vor und nach dem Schneiden oder Stimulieren (bei 5–20 Hz) des lumbalen sympathischen Rumpfes (LST) ergibt. Die TF-Amplitude verringerte sich durch Senkung des LST in der jungen und älteren Gruppe; Allerdings war das Ausmaß der TF-Abnahme nach Durchtrennung des LST bei den gealterten Ratten (6,2 %) signifikant (P = 0,02) geringer als bei den jungen Ratten (12,9 %). Die TF-Amplitude wurde durch LST-Stimulation bei ≥ 5 Hz in den jungen und ≥ 10 Hz in den älteren Gruppen erhöht. Die gesamte TF-Reaktion auf die LST-Stimulation unterschied sich zwischen den beiden Gruppen nicht signifikant; Allerdings war ein Anstieg des Muskeltonus aufgrund der LST-Stimulation, unabhängig von der motorischen Nervenstimulation, bei älteren Ratten signifikant (P = 0,03) größer als bei jungen Ratten. Der sympathische Beitrag zur Unterstützung der durch motorische Nerven induzierten Muskelkontraktion nahm ab, wohingegen der sympathisch vermittelte Muskeltonus unabhängig von der motorischen Nervenaktivität bei älteren Ratten zunahm. Diese Veränderungen in der sympathischen Modulation der Kontraktilität der Hinterbeinmuskulatur können der Verringerung der Skelettmuskelkraft während der willkürlichen Kontraktion und der Bewegungssteifheit während der Seneszenz zugrunde liegen.

Die Seneszenz geht mit einer fortschreitenden Sarkopenie einher, die einen deutlichen Rückgang der Muskelmasse, Kraft und motorischen Funktion in den Extremitäten darstellt1,2,3. Sarkopenie beeinträchtigt nicht nur das tägliche Leben, sondern verdoppelt auch das Sterberisiko4,5, was es zu einem wichtigen Problem macht, das angegangen werden muss. Die Muskelkraft hängt von der Muskelmasse ab; Bei Sarkopenie ist das Ausmaß der Muskelkraftreduktion jedoch größer als bei der Muskelmasse. Die Ursache für diese Diskrepanz zwischen Muskelmasse und Kraft ist unklar, es könnte sich jedoch um eine Zunahme der Muskelsteifheit6,7,8 oder eine Verschlechterung der Nervenregulation9,10,11,12,13,14 handeln. Zusätzlich zu den motorischen Nerven werden die Skelettmuskeln von autonomen Nerven innerviert. Um die Ursache der altersbedingten Sarkopenie zu ermitteln, ist es wichtig zu ermitteln, wie das autonome Nervensystem neben den Muskeln selbst und dem motorischen Nervensystem die Funktion der Skelettmuskulatur im Laufe des Lebens beeinflusst.

Die Muskelnerven der Hinterbeine enthalten beispielsweise nicht myelinisierte sympathische postganglionäre Fasern, die 40 % aller Nervenfasern im kombinierten Nerv des lateralen Gastrocnemius- und Soleus-Muskels der Katze ausmachen15. Diese sympathischen Nervenfasern scheinen nicht nur in der glatten Gefäßmuskulatur verteilt zu sein, sondern auch in Skelettmuskelfasern16 und neuromuskulären Verbindungen17,18,19. Wir haben einen Rückkopplungsmechanismus zwischen Skelettmuskeln und sympathischen Nerven identifiziert, bei dem eine Reflexerregung der lumbalen sympathischen Nerven, die durch Kontraktionen der Muskeln der Hinterbeine hervorgerufen wird, deren Kontraktilität moduliert20. Die durch motorische Nervenstimulation induzierte Amplitude der tetanischen Kraft (TF) wurde 20 Minuten nach der Durchtrennung des lumbalen sympathischen Rumpfes (LST), des Rückenmarks oder der Rückenwurzeln um etwa 10 % der ursprünglichen Kraft reduziert. Dieser Rückkopplungsmechanismus unterstützt die motorische Nervenfunktion, sodass eine Verringerung dieses sympathischen Mechanismus bei älteren Menschen zu einer Verringerung der Muskelkraft führen kann.

Es gibt Hinweise auf adrenerge Rezeptoren sowohl auf der Skelettmuskelfaser selbst als auch auf dem cholinergen motorischen Nervenende17, und jedes Ziel hat das Potenzial, bei Aktivierung die Kontraktilität der Muskelfaser zu verändern. Der β-Rezeptor-vermittelte Anstieg der Häufigkeit des Miniaturendplattenpotentials des präparierten Hinterbeinmuskels aufgrund einer sympathischen Stimulation war bei alten Mäusen (31 Monate alt) im Vergleich zu jungen Mäusen (3–4 Monate alt) verringert, was auf einen Rückgang des Sympathikus schließen lässt Regulierung cholinerger Nervenendigungen während des Alterns21. Im Gegenteil, die α-Rezeptor-Stimulation erhöhte den Muskeltonus in den präparierten Hinterbeinmuskeln sehr alter Ratten (36 Monate alt), nicht jedoch bei jungen erwachsenen (5–7 Monate alten) oder alten Ratten (24 Monate alt)22. Diese Reaktion hing vom extrazellulären Ca2+ ab, wurde jedoch durch Curare nicht beeinflusst; somit war es offenbar unabhängig von der neuromuskulären Verbindung. Daher kann das Altern die α-Rezeptorfunktion in der Skelettmuskelfaser selbst erhöhen. Dennoch konnten wir keine Studie finden, die untersuchte, ob sich der Beitrag der physiologischen sympathischen Nervenaktivität in vivo zur Muskelkontraktilität im Laufe des Alterns ändert.

Die Ruheaktivität des sympathischen Nervs nimmt mit zunehmendem Alter zu, was durch die Aufzeichnung der Entladung des sympathischen Nervs in den Muskeln beim Menschen23,24,25 oder der sympathischen Nerven der Nebenniere bei Ratten26 oder durch die Messung der Noradrenalinkonzentration im Plasma bei Ratten27 und Menschen28 nachgewiesen wird. Obwohl der Muskeltonus des sympathischen Nervs mit zunehmendem Alter zunimmt, kann sich die durch den Sympathikus vermittelte Regulierung der Kontraktilität verändern. Daher sollte der Zusammenhang zwischen sympathischer Muskelaktivität und Veränderungen der Skelettmuskelfunktion mit zunehmendem Alter sorgfältig untersucht werden.

Wir stellten die Hypothese auf, dass der sympathische Beitrag motorischer Nerven zur TF-Erzeugung abnahm, wohingegen der sympathisch vermittelte Muskeltonus, unabhängig von der motorischen Nervenaktivität, mit zunehmendem Alter zunahm. In dieser Studie haben wir den Zusammenhang zwischen lumbalen Sympathikusnerven und Muskelkontraktilität bei männlichen und weiblichen jungen erwachsenen und alten Ratten bestimmt. Teile dieser Studie wurden bereits in Form einer Zusammenfassung29 vorgestellt.

Die Experimente wurden an 11 männlichen und 11 weiblichen Fischer-Ratten durchgeführt (Gruppe junger Erwachsener 4–9 Monate alt, Altersgruppe 32–36 Monate alt; Gewicht: männlich 310–405 g, weiblich 181–277 g) (Tabelle 1). Die Experimente wurden in Übereinstimmung mit den „Richtlinien für die ordnungsgemäße Durchführung von Tierversuchen“ durchgeführt, die 2006 vom japanischen Wissenschaftsrat aufgestellt wurden, und wurden vom Tierversuchsausschuss des Tokyo Metropolitan Institute of Gerontology genehmigt. Die Berichterstattung über diese Studie erfolgt in Übereinstimmung mit den ARRIVE-Richtlinien.

Die in dieser Studie verwendeten Methoden, einschließlich grundlegender Vorbereitungen wie künstliche Beatmung, Aufzeichnung des Blutdrucks und der Muskelspannung der Triceps-surae-Muskeln sowie die Durchtrennung und Stimulation des sympathischen Nervs der Lendenwirbelsäule, sind im Wesentlichen dieselben wie die zuvor beschriebenen20. Nachfolgend werden die Methoden kurz beschrieben. Die Tiere wurden mit Urethan (anfänglich 1,1 g/kg, sc) anästhesiert, während Atmung und Körpertemperatur physiologisch aufrechterhalten wurden. Zur Medikamentenverabreichung wurde ein Katheter in die Halsvene und in die Arteria carotis communis ein Katheter zur Überwachung des systemischen arteriellen Drucks eingeführt. Am Ende des Experiments wurden die Ratten durch Injektion einer großen Dosis Secobarbital eingeschläfert, die linken Triceps-surae-Muskeln wurden entfernt und das Nassgewicht wurde gemessen.

Nachdem zwei Silberdrahtelektroden in den intakten einseitigen Nervus tibialis implantiert worden waren, wurde das ipsilaterale Hinterbein in der Plantarflexionsposition fixiert und die Achillessehne mit einem Faden an einen Kraftaufnehmer (Ultra Small-Capacity Load Cell, LVS-20GA) angeschlossen. Kyowa Electronics Instruments, Tokio, Japan, Empfindlichkeit 200 mN) und ein Verstärker (AP-610J, Nihon Kohden, Tokio, Japan) zur Messung der isometrischen Kraft. Der Kraftaufnehmer wurde so platziert, dass der Winkel zur Längsachse des Musculus triceps surae 90 Grad betrug. Der Schienbeinnerv wurde mit einem 0,2 ms langen Rechteckimpuls unter Verwendung eines Stimulators (SEN-340MG, Isolator, SS-203JMG, Miyuki Giken, Tokio, Japan) elektrisch stimuliert. Die Stromstärke wurde auf das Doppelte der motorischen Schwelle (2 T) eingestellt, um alle motorischen Fasern zu erregen, ohne Fasern mit kleinem Durchmesser direkt anzuregen, wie z. B. sympathische postganglionäre Nervenfasern und afferente Nervenfasern der Gruppen III und IV30. Es ist bekannt, dass afferente Nervenfasern der Gruppe I, die durch die 2-T-Intensität erregt werden, keinen Einfluss auf das sympathische Nervensystem haben (siehe Übersichtsartikel31). Eine tetanische Kontraktion wurde durch Zugstimulation (10 Impulse bei 100 Hz) induziert. Zehn aufeinanderfolgende tetanische Kontraktionen mit 1 Hz wurden dreimal im Abstand von 1 Minute wiederholt. Die Wellenformen dieser 30 Kontraktionen wurden gemittelt und als ein Kontraktionssatz behandelt. Der Wert der tetanischen Kraft (TF) der Muskelkontraktion variierte je nach Grad der Muskeldehnung. Wir wollten kleine Kontraktionen im täglichen Leben älterer Menschen berücksichtigen. Deshalb wurde darauf geachtet, die Muskeln nicht zu überdehnen, also haben wir nur ein kleines Gewicht von 0,2 g verwendet, um den Faden horizontal zu machen, ohne durchzuhängen, und dann wurde der Faden fixiert. In dieser Einstellung betrug die Kraftamplitude < 5 g, was uns die Verwendung der hochempfindlichen Kraftmessdose ermöglichte, die es uns ermöglichte, gleichzeitig leichte Veränderungen des Muskeltonus im Ruhezustand zu untersuchen.

Der einseitige LST auf der ipsilateralen Seite der gemessenen Muskeln wurde freigelegt und in der Nähe der Nierenarterie durchtrennt. Das periphere Ende des abgetrennten LST wurde über eine bipolare Stimulationselektrode aus Platin-Iridium-Draht gelegt und der Nerv mit warmem Paraffinöl bedeckt. Reizfolgen wurden mit Frequenzen von 5 Hz, 10 Hz und 20 Hz bei supramaximaler Intensität (8–10 V, 0,5 ms) angewendet. Die LST-Stimulationsdauer betrug 190–200 s, begann 1 Minute vor Beginn der Schienbeinnervstimulation und dauerte bis 0–10 s nach dem Ende dieser Stimulation. Die Grundkraft wurde 30 Sekunden lang vor und nach Beginn der LST-Stimulation gemittelt, und die Differenz wurde als Änderung des Muskeltonus aufgrund der LST-Stimulation behandelt. Auf die gleiche Weise wurde auch der Blutdruck analysiert.

Der α-Rezeptorblocker Phentolamin (Regitin, Novertis Pharma, Tokio) (5 mg/kg, iv)32, der β-Rezeptorblocker Propranolol (Inderal, Taiyo Pharma, Tokio) (1 mg/kg, iv)32 und der Das Muskelrelaxans Vecuroniumbromid (Fuji Pharma, Toyama) (1–2 mg/kg, iv)33 wurde wie in den Ergebnissen beschrieben verwendet.

Alle analogen Signale wurden digitalisiert (Micro 1401, Cambridge Electronic Design, Cambridge, UK), auf einem Computermonitor angezeigt und online und offline mit der Spike2-Software analysiert. Sofern nicht anders angegeben, werden die Werte als Mediane und Interquartilbereiche ausgedrückt. Die Normalität wurde mit dem Kolmogorov-Smirnov-Test überprüft und nichtparametrische Tests wurden durchgeführt, wenn die Datenpunkte keiner Normalverteilung folgten. Vergleiche zwischen zwei Gruppen wurden mit einem gepaarten t-Test, einem ungepaarten t-Test oder einem vorzeichenbehafteten Wilcoxon-Rangsummentest (zweiseitig) durchgeführt. Vergleiche zwischen alten und jungen Ratten hinsichtlich des Ausmaßes der Reaktion auf LST-Stimuli (5–20 Hz) wurden durch eine Zwei-Wege-Varianzanalyse mit wiederholten Messungen (ANOVA) (Prism 9, GraphPad Software, CA, USA) analysiert. Vergleiche zwischen den vier Gruppen wurden durch eine einfaktorielle ANOVA oder einen Kruskal-Wallis-Test durchgeführt, und wenn signifikant, wurden Post-hoc-Vergleiche zwischen Männern und Frauen derselben Altersgruppe sowie zwischen jungen und älteren Gruppen desselben Geschlechts durchgeführt. P-Werte wurden nach Bonferronis Korrektur dargestellt. Die statistische Signifikanz wurde auf P < 0,05 festgelegt.

Die Werte für das Gewicht sowohl des gesamten Körpers als auch der einseitigen Triceps-surae-Muskeln sowie das relative Gewicht der Muskeln, ausgedrückt als Prozent des Körpergewichts, werden für junge Männer (n = 6), junge Frauen (n = 5) und ältere Männer (n = …) angezeigt 5) und ältere Frauen (n = 6) in Tabelle 1. Obwohl sich Männer und Frauen in Bezug auf Körpergewicht und Muskelgewicht um fast das Doppelte unterschieden, war das relative Gewicht des Triceps surae-Muskels pro Körpergewicht ähnlich und unterschied sich nicht zwischen Männern und Frauen in der Gruppe junger Erwachsener, mit einem Median von 0,58 % (Bereich: 0,56 %–0,60 %) bei Männern und 0,59 % (0,57 %–0,64 %) bei Frauen. Im Gegensatz dazu wurde bei älteren Männern und Frauen im Vergleich zu jungen Männern und Frauen eine signifikante (P < 0,0001) Verringerung um 55 % bzw. 61 % auf 0,32 % (0,24 %–0,39 %) bzw. 0,36 % (0,35 %–0,39 %) beobachtet Männer bzw. junge Frauen (Tabelle 1). Ältere Männer zeigten im Vergleich zu den anderen drei Gruppen größere individuelle Unterschiede im relativen Muskelgewicht.

Die tetanische Kontraktionskraft war bei allen Tieren nach der Durchtrennung des lumbalen sympathischen Rumpfes verringert. Abbildung 1A zeigt Beispiele der tetanischen Kontraktion der Trizeps-Surae-Muskeln bei einer jungen und einer alten Ratte unter Kontrollbedingungen mit intaktem und durchtrenntem LST. Jedes Panel zeigt die überlagerten Kontraktionskurven für zwei Bedingungen, die über 30 Kontraktionen gemittelt wurden. Die Spitzenamplitude des TF wurde durch die LST-Transektion leicht reduziert.

Auswirkung der Durchtrennung des lumbalen sympathischen Rumpfes (LST) auf die tetanische Kraft (TF) der Trizeps-Surae-Muskeln. (A) Beispielreaktionen bei jeder jungen und alten Ratte des TF, die durch die Stimulation des Nervus tibialis vor (LST intakt) und 20 Minuten nach der LST-Transektion (LST-Schnitt) induziert wurden. Die Kurven zeigen die überlagerten Kontraktionskurven, jeweils gemittelt über 30 Kontraktionen vor (gepunktete Linie) und nach (durchgezogene Linie) der LST-Transektion. (B) Diagramm, das die Änderungen in der Amplitude des TF in den Gruppen junger Erwachsener (n = 11 Ratten) und im Alter (n = 11 Ratten) zusammenfasst, ausgedrückt als prozentuale Änderung des Kontroll-TF vor der LST-Transektion. **P < 0,01 (gepaarter t-Test, vs. Kontroll-TF mit intaktem LST). (C) Untergruppenanalyse von Alter und Geschlecht. (D) Die Korrelation zwischen Muskelgewicht (% des Körpergewichts) und Änderungen der TF (% der Kontrollkraft), die durch den LST-Schnitt hervorgerufen wurden, wurde durch einfache lineare Regression getestet. Jede Spalte, jeder vertikale Balken und jeder Kreis geben den Median, den Interquartilbereich bzw. die einzelnen Daten an.

Die Amplitude der tetanischen Kraft im Kontrollzustand mit intaktem LST lag bei einzelnen Ratten zwischen 0,1 und 5 g (Tabelle 1) und unterschied sich nicht signifikant zwischen den Gruppen (P > 0,97, nach Kruskal-Wallis-Test). In Übereinstimmung mit unserem vorherigen Ergebnis20 gab es eine starke Korrelation zwischen der ursprünglichen TF-Amplitude und dem Ausmaß der TF-Änderungen nach dem Schneiden des LST sowohl bei jungen als auch bei alten Tieren (ergänzende Abbildung S1). Daher haben wir die relativen Veränderungen der TF nach LST-Schnitt zwischen jungen und älteren Gruppen verglichen. Abbildung 1B fasst die Ergebnisse der prozentualen Änderungen der TF-Amplitude zusammen, die sich aus der LST-Transektion bei 11 jungen erwachsenen und 11 alten Ratten ergeben. In den jungen Erwachsenen- und Altersgruppen war die TF-Amplitude nach dem Schneiden des LST im Vergleich zur Kontrollbedingung mit intaktem LST signifikant verringert (P < 0,01, durch gepaarten t-Test). Allerdings betrug der Rückgang in der Altersgruppe 6,2 % und war damit nur halb so hoch wie in der Gruppe junger Erwachsener (12,9 %). Es gab einen signifikanten Unterschied zwischen den Werten in der jungen und der älteren Gruppe (P = 0,02, ungepaarter t-Test) (Abb. 1B).

Um die Geschlechtsunterschiede zu untersuchen, wurde anschließend eine Untergruppenanalyse in vier Gruppen durchgeführt, wobei jeder Wert in der jungen Erwachsenen- und Altersgruppe nach Geschlecht unterteilt wurde. Das Ausmaß der TF-Reduktion bei jungen Männern, älteren Männern, jungen Frauen und alten Frauen betrug 15,7 %, 5,8 %, 11,0 % bzw. 8,5 % (Abb. 1C), und es gab einen signifikanten Unterschied bei der einfaktoriellen ANOVA (P = 0,04). Der Nachtest zeigte einen signifikanten Unterschied zwischen der Gruppe junger und älterer Männer (P = 0,02), nicht jedoch zwischen der Gruppe junger und älterer Frauen (P = 0,9). Da die individuelle Variation des relativen Muskelgewichts bei älteren Männern groß war, wie oben beschrieben, untersuchten wir die Korrelation zwischen dem relativen Muskelgewicht und der Rate der TF-Reduktion durch LST-Transektion in der älteren männlichen Gruppe und beobachteten eine starke Korrelation (r2 = 0,86). , P = 0,02) zwischen diesen beiden Parametern (Abb. 1D). Die gleiche Analyse in der Gruppe der älteren Frauen zeigte jedoch keine signifikante Korrelation (r2 = 0,39, P = 0,18).

Die Stimulation des lumbalen sympathischen Rumpfes könnte die tetanische Kontraktionskraft erhöhen. Abbildung 2A zeigt TF-Aufzeichnungen mit und ohne Stimulation des peripheren Endes des durchtrennten LST bei einer Frequenz von 10 Hz bei einer jungen und einer alten Ratte. In beiden Rattengruppen stieg der TF mit LST-Stimulation (durchgezogene Linie) im Vergleich zu ohne (gestrichelte Linie) leicht an. Die Wirkung der LST-Stimulation hing von der Stimulationsfrequenz ab (Abb. 2B). Bei jungen erwachsenen Ratten war die TF bei 5 bis 20 Hz im Vergleich zur Kontroll-TF vor dem Stimulus signifikant erhöht (P < 0,05, durch gepaarten t-Test), was mit einem früheren Bericht übereinstimmt20. Im Gegensatz dazu gab es bei alten Ratten keine signifikanten Veränderungen bei einer Frequenz von 5 Hz (P = 0,19); jedoch wurde ein signifikanter Anstieg bei Frequenzen von 10 Hz und 20 Hz beobachtet (P < 0,05). Der Anstieg der TF als Reaktion auf die LST-Stimulation bei 5 Hz, 10 Hz und 20 Hz betrug 4,1 %, 3,8 % und 5,8 % in der jungen Gruppe und 0,9 %, 4,6 % bzw. 9,9 % in der älteren Gruppe. Eine Zwei-Wege-ANOVA ergab, dass es zwar einen signifikanten Unterschied im primären Effekt der Reizfrequenz gab, aber keinen signifikanten Unterschied im Effekt des Alterns oder der Interaktion. Der Median der Reaktion auf die 5-Hz-LST-Stimulation war bei alten Ratten geringer als bei jungen Ratten; Allerdings war die individuelle Variation groß und der Unterschied statistisch nicht signifikant.

Wirkung der LST-Stimulation auf die TF der Triceps-Surae-Muskeln. (A) Beispielreaktionen bei jeweils einer jungen und alten Ratte des TF vor und während der LST-Stimulation bei 10 Hz. Weitere Einzelheiten finden Sie in Abb. 1A. (B) Diagramm, das die Änderungen in der Amplitude des TF zusammenfasst (n = 11 Ratten für jede Gruppe), ausgedrückt als prozentuale Änderung des Kontroll-TF ohne LST-Stimulation. X-Achse: Häufigkeit der LST-Stimulation. Y-Achse: Änderungen der Spitzenamplitude des TF während der LST-Stimulation, ausgedrückt als Prozentsatz des Kontroll-TF unmittelbar vor der LST-Stimulation. *P < 0,05, **P < 0,01 (gepaarter t-Test, verglichen mit der Kontroll-TF ohne LST-Stimulation).

Schließlich ergab eine einfaktorielle ANOVA der TF-Reaktionen auf 5-Hz-, 10-Hz- bzw. 20-Hz-LST-Reize in den vier Gruppen (junge Männer, alte Männer, junge Frauen und alte Frauen) überhaupt keine signifikanten Unterschiede Reizfrequenz (Ergänzende Abbildung S2A).

Die Stimulation des lumbalen sympathischen Rumpfes erhöhte den Ruhemuskeltonus. Die LST-Stimulation wurde 1 Minute vor Beginn der Stimulation des Nervus tibialis eingeleitet. Daher konnte die Wirkung der LST-Stimulation allein unabhängig von der motorischen Nervenerregung beobachtet werden. Abbildung 3A zeigt, dass die LST-Stimulation allein den Muskeltonus bei jungen und alten Ratten erhöhte, das Ausmaß der Reaktion war jedoch bei älteren Ratten viel größer als bei jungen Ratten. Die Spannung begann innerhalb von 2 s nach Beginn der LST-Stimulation anzusteigen und erreichte etwa 10 s später nahezu ihr Maximum. Die Spannung blieb während der Stimulation 190 s lang erhöht und kehrte dann innerhalb von 20 s nach Beendigung der Stimulation auf das ursprüngliche Niveau zurück. Dieser Spannungsanstieg von mehr als 20 mg wurde bei 7 von 11 Ratten in der Altersgruppe und nur bei 2 von 11 Ratten in der Gruppe junger Erwachsener beobachtet. In einigen Fällen (bei einer jungen und einer alten Ratte) wurde eine leichte Abnahme der Spannung um etwa 10 mg beobachtet.

Wirkung der LST-Stimulation auf den Tonus der Trizeps-Surae-Muskeln. (A) Beispielreaktionen einer jungen und einer alten Ratte auf die Reaktion des Muskeltonus, der durch LST-Stimulation bei 5 Hz induziert wird. Bei einem 190-sekündigen Zeitraum der LST-Stimulation wurde ein 129-sekündiger Zeitraum einschließlich der Stimulation des Nervus tibialis weggelassen. (B) Diagramm, das die Veränderungen im Muskeltonus zusammenfasst (n = 11 Ratten für jede Gruppe). X-Achse: Häufigkeit der LST-Stimulation. Y-Achse: Änderungen des Muskeltonus während der LST-Stimulation, ausgedrückt als Delta-Wert relativ zum Kontrollniveau (oder Tonus) unmittelbar vor der LST-Stimulation. *P < 0,05, **P < 0,01 (Wilcoxon-Signed-Rank-Summentest, verglichen mit der Prä-Stimulus-Kontrolle).

Die Wirkung der LST-Stimulation auf die Steigerung des Muskeltonus hing von der Stimulationsfrequenz ab. Bei jungen Ratten führte die Stimulation mit 10 Hz und 20 Hz, jedoch nicht mit 5 Hz, zu signifikanten Reaktionen (P < 0,05). Im Gegensatz dazu führte die Stimulation bei Frequenzen von 5–20 Hz bei älteren Ratten zu einer signifikanten Steigerung des Muskeltonus (P < 0,05). Der Anstieg des Muskeltonus als Reaktion auf die LST-Stimulation betrug in der Altersgruppe 17 mg, 30 mg und 33 mg bei 5 Hz, 10 Hz bzw. 20 Hz und war 4- bis 8-mal größer als bei die junge Gruppe, die 4 mg, 5 mg bzw. 4 mg betrug (Abb. 3B). Die Zwei-Wege-ANOVA zeigte einen signifikanten Unterschied im Haupteffekt des Alterns (P = 0,03). Veränderungen des Muskeltonus als Reaktion auf die LST-Stimulation bei Frequenzen von 5 Hz, 10 Hz und 20 Hz zeigten ähnliche Trends bei Männern und Frauen derselben Altersgruppe (ergänzende Abbildung S2B).

Die LST-Stimulation bei 5–20 Hz führte bei allen Ratten zu einem Anstieg des Blutdrucks, unabhängig von Alter oder Geschlecht. Das Ausmaß des Blutdruckanstiegs bei 5-Hz-, 10-Hz- und 20-Hz-Stimulation betrug 8 mmHg, 13 mmHg bzw. 14 mmHg in der Altersgruppe, was im Vergleich zu 11 mmHg deutlich um etwa 30–40 % niedriger war. 17 mmHg und 24 mmHg in der jungen Gruppe. Es gab signifikante Unterschiede zwischen der jungen und der älteren Gruppe in der Zwei-Wege-ANOVA (P < 0,01). Diese Ergebnisse waren sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Ratten ähnlich (ergänzende Abbildung S3).

Eine Blockade des alpha- oder beta-adrenergen Rezeptors könnte jeweils den Einfluss der LST-Stimulation auf die tetanische Kontraktionskraft verringern. Die Wirkung der adrenergen Rezeptorblockade wurde in Fällen untersucht, in denen eine LST-Stimulation bei 10 Hz oder 20 Hz die TF um mehr als 4 % erhöhte, unabhängig von Alter oder Geschlecht. Abbildung 4Aa, b zeigt typische Beispiele für die Wirkung des α-Adrenozeptorblockers Phentolamin bei einer jungen (a) und einer alten (b) Ratte. Nach der Verabreichung von Phentolamin änderte sich das Ausmaß der TF ohne LST-Stimulation (gestrichelte Linie) im Vergleich zu vor der Verabreichung von Phentolamin nicht; Allerdings war die vor der Phentolamin-Injektion beobachtete TF-Augmentation aufgrund der LST-Stimulation (Unterschied zwischen gestrichelten und durchgezogenen Linien) bei beiden Ratten nach der Phentolamin-Injektion verringert. Zusammengefasst für sechs Fälle wurde die durch die LST-Stimulation induzierte Modulation von TF signifikant (P < 0,05) auf etwa 35 % der Kontrollreaktion vor der Phentolaminverabreichung abgeschwächt (Abb. 4B, dunkle Spalte), ohne dass es zu einer signifikanten Änderung der basalen TF-Werte kam . Als nächstes wurde die Wirkung des β-Rezeptorblockers Propranolol in einer anderen Gruppe von Ratten bestimmt, wie in typischen Beispielen an einer jungen (Abb. 4Ac) und einer alten (Abb. 4Ad) Ratte gezeigt wird. Propranolol reduzierte auch die durch LST-Stimulation induzierte Modulation von TF signifikant auf 30 % der Kontrollreaktion (n = 6, P < 0,05) (Abb. 4B, helle Spalte). Allerdings waren die basalen TF-Werte nach der Gabe von Propranolol ohne LST-Stimulation im Vergleich zu denen vor der Gabe von Propranolol leicht, aber signifikant (P < 0,01) reduziert (91 % des Originals). Es gab individuelle Unterschiede in der Wirkung jedes α- und β-Blockers, wie durch die Punkte in den Diagrammen angezeigt. Wenn ein Großteil der Reaktion bei einem der beiden Blocker blieb, wurde ein zweiter Blocker verabreicht. Dann verschwand der LST-induzierte Anstieg der TF vollständig (4 Tiere, 2 mit Phentolamin, gefolgt von Propranolol und 2 mit Phentolamin, gefolgt von Propranolol). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass sowohl α- als auch β-Rezeptoren an der durch LST-Stimulation induzierten Potenzierung des TF beteiligt sind. Diese Ergebnisse ähnelten in gewisser Weise einem früheren Bericht bei Kaninchen, bei dem die Verstärkung der Kiefermuskelzuckungskontraktion infolge der Stimulation des zervikalen sympathischen Rumpfes durch Propranolol nur minimal beeinflusst wurde, durch eine anschließende Injektion mit Phentolamin jedoch abgeschwächt wurde34. Die Zwei-Wege-ANOVA ergab, dass es keinen signifikanten Haupteffekt des Alters oder der Art des Arzneimittels und keine signifikante Wechselwirkung gab (n = 3 für jede Gruppe, P > 0,3).

Wirkung adrenerger Blocker auf die durch LST-Stimulation induzierten Veränderungen der TF (A,B) und des Muskeltonus (C,D) der Triceps-Surae-Muskeln. (A,C) Beispielreaktionen bei jeder jungen (a,c) und alten (b,d) Ratte der Reaktion, die durch LST-Stimulation bei 10 oder 20 Hz vor und nach Phentolamin (a,b) oder Propranolol (c,d) induziert wird ) Verwaltung. (B,D) Diagrammzusammenfassung. n = 5–6 Ratten, einschließlich junger (offene Kreise) und alter (geschlossene Kreise) Ratten. Das Ausmaß der Modulation wurde als Prozentsatz des Kontrollwerts vor der Verabreichung von Phentolamin oder Propranolol ausgedrückt. *P < 0,05 (gepaarter t-Test, verglichen mit der Kontrollreaktion vor der Injektion).

Die Blockade des Alpha-Rezeptors, nicht aber die des Beta-Rezeptors, eliminierte den Einfluss der LST-Stimulation auf den Muskeltonus. Die Wirkung von adrenergen Rezeptorblockern wurde in Fällen untersucht, in denen eine LST-Stimulation (10 Hz oder 20 Hz) den Muskeltonus erhöhte. Abbildung 4Ca, b zeigt typische Beispiele für die Wirkung von Phentolamin bei einer jungen (a) und einer alten (b) Ratte. Nach der Verabreichung von Phentolamin wurde die erhöhte Reaktion des Muskeltonus aufgrund der LST-Stimulation sowohl bei jungen als auch bei alten Ratten nahezu aufgehoben. Um die sechs Fälle zusammenzufassen, war das Ausmaß des durch LST-Stimulation induzierten Muskeltonusanstiegs signifikant (P < 0,05) und verbesserte sich auf etwa 28 % der Kontrollreaktion vor Phentolamin (Abb. 4D, dunkle Spalte). Im Gegensatz dazu hatte die Verabreichung von Propranolol (siehe typische Beispiele in Abb. 4Cc, d) keinen signifikanten Einfluss auf die erhöhte Muskeltonusreaktion (Abb. 4D, helle Spalte). Der durch die LST-Stimulation induzierte Anstieg des Muskeltonus wurde durch die Verabreichung des Muskelrelaxans Vecuronium, das an drei Ratten untersucht wurde, nur minimal beeinflusst. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die LST-Stimulation unabhängig von der motorischen Nervenaktivierung über α-Rezeptoren, nicht jedoch über β-Rezeptoren, einen Anstieg des Muskeltonus hervorrief. Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Modulation des Muskeltonus durch Phentolamin zwischen der jungen und der älteren Gruppe (n = 3 für jede Gruppe, P > 0,5).

Das wichtigste Ergebnis dieser Studie war, dass der Rückkopplungsmechanismus zwischen der Kontraktion der Hinterbeinmuskulatur und den sympathischen Nerven der Lendenwirbelsäule bei älteren Tieren nachließ. Basierend auf den Ergebnissen der Durchtrennung des LST, des zervikalen Rückenmarks oder der lumbalen Rückenwurzeln sowie anhand von Aufzeichnungen von Reflexpotentialen, die in lumbalen Sympathikusnerven hervorgerufen werden, haben wir gezeigt, dass Informationen von kontrahierenden Muskeln spinale und supraspinale somato-lumbale Sympathikusreflexe auslösen, die zur Aufrechterhaltung beitragen Kontraktilität20. In der vorliegenden Studie wurde der sympathische Beitrag der TF-Amplitude, bestimmt durch LST-Transektion, bei alten Tieren auf die Hälfte des Anteils bei jungen Tieren reduziert.

Die altersbedingte Verringerung des sympathischen Beitrags zur TF, bestimmt durch LST-Transektion, war bei Männern signifikant, nicht jedoch bei Frauen. Individuelle Unterschiede im Gewicht des Triceps-surae-Muskels pro Körpergewicht waren bei älteren Männern größer (Tabelle 1), und eine geringere Muskelmasse korrelierte mit einem geringeren sympathischen Beitrag zur TF (siehe Abb. 1D). Eine Studie ergab, dass die Entfernung sympathischer postganglionärer Neuronen nach 7 Tagen zu Muskelschwund führte19; Daher ist es möglich, dass ein geringerer sympathischer Beitrag zur TF den altersbedingten Verlust an Muskelmasse beschleunigt. Bei Menschen35 und Tieren (Mäusen)36 wird berichtet, dass der altersbedingte Rückgang der körperlichen Aktivität bei Männern stärker ausgeprägt ist als bei Frauen. Es wäre interessant zu untersuchen, ob eine Zunahme der Muskelmasse älterer Männer durch mehr tägliche Bewegung mit einem Anstieg des sympathischen Beitrags zur TF verbunden ist.

Es gibt zwei mögliche Mechanismen für den altersbedingten Rückgang des sympathischen Beitrags zur TF: (1) eine verminderte Reaktion des sympathischen Nervs auf Muskelkontraktion und (2) eine verminderte sympathische Wirkung, einschließlich der Funktion der adrenergen Rezeptoren, höchstwahrscheinlich an neuromuskulären Verbindungen . Eine frühere Studie ergab, dass sich in Bezug auf (1) die Reaktion auf eine Zunahme der sympathischen Nervenaktivität der Hinterbeinmuskulatur während einer 20-sekündigen statischen oder einer einminütigen rhythmischen Handgriffübung zwischen jungen (20.) und alten (60.) Probanden nicht unterschied37, 38, was darauf hinweist, dass die sympathische Reaktion auf eine normale Muskelkontraktion bei älteren Menschen gut erhalten bleibt. Bei älteren Probanden kam es jedoch zu geringeren Reaktionen des Sympathikusmuskels auf rhythmisches ischämisches Training als bei jüngeren Probanden38. Die bisherigen Ergebnisse zu (2) unterschieden sich zwischen den Berichten. Ältere Mäuse zeigten eine verringerte Anzahl von β-adrenergen Rezeptoren in den Hinterbeinmuskeln und Nervenfasern21,39 und abgeschwächte sympathische Wirkungen auf die neuromuskuläre Verbindung21, wohingegen ältere Ratten keine Verringerung der β-adrenergen Rezeptordichte der Skelettmuskulatur oder der Muskelreaktion auf die chronische Verabreichung von β-Agonisten zeigten27 ,40.

In der vorliegenden Studie zu (2) wurden die Auswirkungen der sympathischen efferenten Stimulation auf TF untersucht. Es gab keinen signifikanten altersbedingten Unterschied in der Potenzierung der TF-Amplitude aufgrund der LST-Stimulation bei 5–20 Hz. Allerdings war die Frequenzschwelle, die für einen signifikanten Anstieg der TF erforderlich war, bei älteren Tieren höher als bei jungen Tieren (5 Hz bei jungen und 10 Hz bei älteren Tieren). Die Ruheaktivität des sympathischen Nervs bei Ratten deutete auf einen Anstieg mit zunehmendem Alter hin27. Im Fall der sympathischen Nebennierennerven betrug die Ruheaktivität einer einzelnen sympathischen Einheit bei 100–300 Tage alten jungen erwachsenen Ratten durchschnittlich 1,5 Hz, während sie bei 800–900 Tage alten Ratten auf bis zu 3 Hz anstieg26. Dieser Anstieg des sympathischen Tonus kann adrenerge Rezeptoren herunterregulieren, die für die TF-Modulation verantwortlich sind, insbesondere die Reaktion auf kleine Mengen Noradrenalin (z. B. freigesetzt durch 5-Hz-LST-Stimulation oder reflexartig freigesetzt durch Muskelkontraktion). Diese Veränderungen könnten den Anstieg der Frequenzschwelle der LST-Stimulation und die Abnahme der TF-Modulation durch LST-Transektion bei alten Ratten erklären. Die sympathische Ruheaktivität beträgt etwa 1–3 Hz, was außerhalb des Bereichs der aktuellen Stimulationsstudie (5–20 Hz) liegt. Wir haben zuvor bei jungen Ratten gezeigt, dass eine LST-Stimulation bei 1 Hz nur geringe Auswirkungen auf TF hatte und dass die Aktivität des lumbalen sympathischen Nervs während der tetanischen Kontraktionen der Hinterbeinmuskeln reflexartig zunahm20. Die erhöhte einzelne Einheitsaktivität des LST kann während der somatosensorischen Stimulation 5–20 Hz erreichen41.

In der vorliegenden Studie konnten wir bei den meisten älteren Ratten einen Anstieg des Muskeltonus aufgrund der LST-Stimulation allein ohne motorische Nervenstimulation nachweisen (Abb. 5, rechts). Carlsen und Walsh (1987)22 zeigten, dass die pharmakologische Stimulation von α-Adrenozeptoren des dissezierten Musculus flexor digitorum brevis bei 36 Monate alten weiblichen Ratten zu einem neuromuskulären Übergang-unabhängigen Anstieg des Muskeltonus führte. In der vorliegenden Studie konnten wir zum ersten Mal zeigen, dass eine durch α-Adrenozeptoren vermittelte Steigerung des Muskeltonus durch die Stimulation des sympathischen Nervs bei älteren Tieren induziert wurde.

Schematische Darstellung der vorgeschlagenen altersbedingten Veränderungen der sympathischen Modulation von TF (links) und Muskeltonus (rechts).

Die durch LST-Stimulation induzierte erhöhte Blutdruckreaktion wurde in der Altersgruppe um 30–40 % abgeschwächt. Unter den LST-Stimulations-induzierten Reaktionen bei älteren Tieren im Vergleich zu jungen erwachsenen Tieren blieb die TF-Potenzierung unverändert, der Muskeltonus nahm zu und die Vasokonstriktion wurde abgeschwächt. Obwohl an all diesen Reaktionen α-Rezeptoren beteiligt sind, unterscheidet sich die Alterung jedes adrenergen Systems voneinander. β-Rezeptoren sind auch an der TF-Potenzierung beteiligt, jedoch nicht an anderen Reaktionen. Die Verteilung sympathischer Nervenenden und/oder die Verteilung adrenerger Rezeptoren in Blutgefäßen, neuromuskulären Verbindungen und Skelettmuskelfasermembranen kann sich mit zunehmendem Alter ändern. Dies hängt möglicherweise mit der Tatsache zusammen, dass die Anzahl der Muskelfasern mit denervierten neuromuskulären Verbindungen mit zunehmendem Alter zunimmt42,43.

Der altersbedingte Rückgang des Rückkopplungssystems zwischen Skelettmuskel und sympathischen Muskelnerven könnte ein Faktor für die beschleunigte Sarkopenie bei älteren Menschen sein. Der altersbedingte Anstieg des Muskeltonus bei alleiniger sympathischer Erregung kann mit einer Zunahme der Steifheit und tiefen Schmerzen zusammenhängen, die häufig bei älteren Menschen auftreten. Da die Verringerung der Rückkopplungsmechanismen zwischen kontrahierenden Muskeln und sympathischen Nerven mit dem Grad der Muskelatrophie korreliert, kann die Vorbeugung oder Wiederherstellung von Muskelatrophie durch körperliche Betätigung dazu beitragen, die muskelsympathische Rückkopplungsfunktion wiederherzustellen. Während angenommen wird, dass die TF-Potenzierung durch die Erregung des sympathischen Nervs die Funktion der Motoneuronen unterstützt, kann der allein durch die Erregung des sympathischen Nervs verursachte Muskeltonus die Funktion der Motoneuronen beeinträchtigen, da er unabhängig von der Erregung der Motoneuronen auftritt. Sowohl eine Abnahme der sympathischen TF-Modulation als auch eine Zunahme der sympathischen Erzeugung von Muskeltonus können mit einer Verschlechterung der motorischen Funktion im Zusammenhang mit dem Alter zusammenhängen.

In der vorliegenden Studie haben wir bestätigt, dass LST-Schnitt oder -Stimulation die Amplitude von TF im Hinterbeinmuskel verändert, und gezeigt, dass dieser Effekt bei Frauen und Männern auftritt und durch adrenerge α- und β-Rezeptoren hervorgerufen wird. Dieser positive Rückkopplungsmechanismus zwischen sympathischen Nerven und Muskelkontraktion war bei gealterten Hinterbeinmuskeln vermindert (Abb. 5, links). Umgekehrt wird bei sympathischer Stimulation in gealterten Hinterbeinmuskeln häufig eine durch α-Adrenozeptoren vermittelte Steigerung des Muskeltonus unabhängig von neuromuskulären Endplatten beobachtet (Abb. 5, rechts). Unsere Erkenntnisse können dazu beitragen, Bewegungsstörungen mit autonomen Dysfunktionen bei älteren Menschen und bei Krankheiten in Verbindung zu bringen.

Daten sind den Artikeln und ergänzendem Material beigefügt.

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Diese Arbeit wurde von JSPS KAKENHI (Hauptnummer JP20H04046 an HH) unterstützt. Die finanzierende Einrichtung spielte bei der Konzeption der Studie keine Rolle; die Sammlung, Analyse und Interpretation von Daten; oder das Schreiben des Manuskripts.

Abteilung für autonome Neurowissenschaften, Tokyo Metropolitan Institute for Geriatrics and Gerontology, 35-2 Sakae-cho, Itabashi-ku, Tokio, 173-0015, Japan

Harumi Hotta, Kaori Iimura, Nobuhiro Watanabe und Harue Suzuki

Büro für Gesundheitsförderungsmanagement, Tokyo Metropolitan Institute for Geriatrics and Gerontology, Tokio, Japan

Masamitsu Sugie

Abteilung für Geriatrische Medizin, Tokyo Metropolitan Institute for Geriatrics and Gerontology, Tokio, Japan

Kazuhiro Shigemoto

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HH, NW, MS und KS haben zur Konzeption und Gestaltung dieser Studie beigetragen. HH, KI und HS haben die Daten erfasst. HH und NW führten die Analyse durch. HH und HS haben das Originalmanuskript erstellt. Alle Autoren haben zur Überarbeitung des Manuskripts beigetragen und das eingereichte Manuskript gelesen und genehmigt.

Korrespondenz mit Harumi Hotta.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Hotta, H., Iimura, K., Watanabe, N. et al. Die sympathische Modulation der Kontraktilität der Hinterbeinmuskulatur ist bei alten Ratten verändert. Sci Rep 13, 7504 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-33821-9

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Eingegangen: 20. Februar 2023

Angenommen: 19. April 2023

Veröffentlicht: 16. Mai 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-33821-9

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