Entzündung und Kognition bei schweren psychischen Erkrankungen: Kovariationsmuster und Untergruppen

Molecular Psychiatry Band 28, Seiten 1284–1292 (2023)Diesen Artikel zitieren

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Bei schweren psychischen Erkrankungen (SMI) wie Schizophrenie (SZ) und bipolaren Störungen (BD) wurde ein möglicher Zusammenhang zwischen einer Fehlregulation der Immun-/Entzündungswege und kognitiven Beeinträchtigungen vermutet. Allerdings sind die multivariaten Beziehungen zwischen peripheren Entzündungs-/immunbezogenen Markern und kognitiven Domänen unklar, und viele Studien berücksichtigen nicht die interindividuelle Varianz sowohl der kognitiven Funktionen als auch des Entzündungs-/Immunstatus. Ziel dieser Studie war es, Kovarianzmuster zwischen Entzündungs-/immunbezogenen Markern und kognitiven Domänen zu untersuchen und die Heterogenität in einer großen SMI- und gesunden Kontrollkohorte (HC) (SZ = 343, BD = 289, HC = 770) weiter aufzuklären. Wir haben die kanonische Korrelationsanalyse (CCA) angewendet, um Modi maximaler Kovariation zwischen einer umfassenden Auswahl kognitiver Domänen und Entzündungs-/Immunmarkern zu identifizieren. Wir fanden heraus, dass eine schlechte verbale Lern- und psychomotorische Verarbeitungsgeschwindigkeit mit höheren Konzentrationen an Zytokinen des Interleukin-18-Systems und Beta-Defensin 2 verbunden war, was auf eine verstärkte Aktivierung der angeborenen Immunität zurückzuführen ist, ein Muster, das bei SMI im Vergleich zu HC verstärkt ist. Die Anwendung der hierarchischen Clusterbildung auf durch die CCA identifizierte Kovarianzmuster ergab eine Untergruppe mit hoher Kognition und geringer Immundysregulation mit überwiegend HC (24 % SZ, 45 % BD, 74 % HC) und eine Untergruppe mit niedriger Kognition und hoher Immundysregulation, die überwiegend aus SMI-Patienten bestand ( 76 % SZ, 55 % BD, 26 % HC). Diese Untergruppen unterschieden sich in IQ, Bildungsjahren, Alter, CRP, BMI (alle Gruppen), Funktionsniveau, Symptomen und definierter Tagesdosis (DDD) von Antipsychotika (SMI-Kohorte). Unsere Ergebnisse deuten auf einen Zusammenhang zwischen kognitiver Beeinträchtigung und angeborener Immunschwäche bei einer Untergruppe von Personen mit schweren psychischen Erkrankungen hin.

Schizophrenie (SZ) und bipolare (BD) Spektrumstörungen sind komplexe schwere psychische Erkrankungen (SMI) mit gemeinsamen genetischen Risikofaktoren und neurobiologischen Mechanismen [1]. Kognitive Beeinträchtigungen sind weit verbreitet und gelten als Kernmerkmal von SMI [2]. Diese Defizite können dem Ausbruch einer psychischen Erkrankung vorausgehen [3,4,5], bleiben häufig während des gesamten Krankheitsverlaufs bestehen [6, 7] und weisen auf schlechte klinische und funktionelle Ergebnisse hin [8,9,10,11]. Obwohl kognitive Beeinträchtigungen bei BD weniger schwerwiegend sind als bei SZ, besteht eine erhebliche Heterogenität innerhalb der Diagnosekategorien [12, 13]. Es ist unklar, was der Variation der kognitiven Funktionen bei SMI zugrunde liegt, obwohl dies wahrscheinlich auf das komplexe Zusammenspiel zwischen genetischer Anfälligkeit, biologischen Mechanismen und Umweltfaktoren zurückzuführen ist [14].

Ein möglicher biologischer Zusammenhang mit kognitiven Beeinträchtigungen sind systemische Immunanomalien wie fehlregulierte Entzündungswege. Chronische, geringgradige Entzündungen und Immunaktivierung sind ein Risikofaktor für kognitive Beeinträchtigungen in der Allgemeinbevölkerung [15,16,17,18]. Darüber hinaus wurden fehlregulierte Entzündungswege mit der Pathophysiologie von SMI in Verbindung gebracht [19, 20]. Der Nachweis einer Immunbeteiligung wird durch genomweite Assoziationsstudien (GWAS) gestützt, die immunbezogene Genotypen identifizieren [21,22,23] und Beobachtungen fehlregulierter Konzentrationen von Entzündungs-/Immunmarkern bei SMI [20, 24,25,26,27]. ]. Solche Beobachtungen wurden mit dem häufigeren Auftreten somatischer Komorbiditäten, insbesondere Herz-Kreislauf-Erkrankungen, in Verbindung gebracht [28, 29]. Wichtig ist, dass entzündliche und immunbezogene Prozesse das Zentralnervensystem (ZNS) durch Veränderung der Blut-Hirn-Schranke (BBB) und Modulation immunkompetenter Gehirnzellen wie Astrozyten und Mikroglia beeinflussen können [30,31,32,33]. Experimentelle Studien weisen darauf hin, dass eine abnormale Aktivierung von Gliazellen die neuronale Entwicklung und Homöostase beeinträchtigen kann [34,35,36,37]. Daher wurde vermutet, dass fehlregulierte Immun- und Entzündungsprozesse zu kognitiven Beeinträchtigungen bei SMI beitragen können [38, 15, 16, 17].

Eine aktuelle Metaanalyse zeigte jedoch nur schwache Zusammenhänge zwischen Immunaktivierung und Kognition in Fall-Kontroll-SMI-Studien [18]. Bemerkenswert ist, dass sich frühere Studien auf einzelne Marker konzentrierten und die komplexe Interaktion zwischen verschiedenen entzündlichen und immunbezogenen Signalsystemen vernachlässigten [39]. Darüber hinaus weisen neuere Studien auf erhebliche interindividuelle Unterschiede und potenzielle Untergruppen kognitiver und entzündlicher/immunologischer Profile hin, die in Fallkontrollstudien nicht erkannt werden können [13, 16, 40]. Solche Ergebnisse sind vielversprechend, da die Identifizierung von Untergruppen dabei helfen könnte, festzustellen, wer von personalisierten Behandlungen profitieren könnte.

Neuere Arbeiten haben Untergruppen basierend auf einer umfassenden Bewertung von Entzündungs-/Immunmarkern identifiziert [41,42,43,44,45]. Diese Studien haben durchweg zwei entzündliche Subtypen identifiziert, mit einer höheren Häufigkeit von SMI und gesunden Kontrollpersonen (HC) im hohen bzw. niedrigen Subtyp. Darüber hinaus wurde der Subtyp „starke Entzündung“ bei SMI mit einem schlechteren Ansprechen auf eine antipsychotische Behandlung, einer größeren kortikalen Dicke und einer kognitiven Beeinträchtigung in Verbindung gebracht, jedoch ohne Unterschiede in der Schwere der Symptome [16, 41, 43, 44, 46, 47]. Obwohl diese Studien unser Wissen über entzündliche Subtypen bei SMI erweitert haben, sind Interpretation und klinische Relevanz aufgrund der geringen Stichprobengröße begrenzt.

Die Identifizierung von Untergruppen allein auf der Grundlage biologischer Daten könnte die Variabilität erfassen, die nichts mit den Kernmerkmalen des SMI wie der kognitiven Funktion zu tun hat. Eine Lösung besteht darin, Immun-/Entzündungsmarker zu untersuchen, die eine gemeinsame Varianz mit der Kognition haben [48]. Unseres Wissens haben keine früheren Studien Untergruppen identifiziert, die sowohl auf der kognitiven Funktion als auch auf Entzündungs-/Immunmarkern bei SMI basieren. Dies könnte helfen aufzuklären, ob kognitive Beeinträchtigungen und erhöhte Werte von Immun-/Entzündungsmarkern gleichzeitig auftreten. Dieser Ansatz hat sich in SMI-Studien bewährt, die auf anderen biologischen Daten und Verhaltensdaten basieren [49, 50] und dabei die kanonische Korrelationsanalyse (CCA) verwenden, eine Dimensionsreduktionstechnik, mit der multivariate Assoziationen zwischen zwei Variablensätzen identifiziert werden können. Die Ergebnisse der CCA können anschließend verwendet werden, um Untergruppen zu identifizieren, die potenzielle klinische Relevanz haben [49].

Ziel der vorliegenden Studie war es, den Zusammenhang zwischen kognitiven Funktionen und Entzündung/Immunaktivierung bei SMI weiter aufzuklären und die Heterogenität über diagnostische Kategorien hinweg zu untersuchen. Mit einem neuartigen multivariaten Ansatz, CCA, untersuchten wir Kovarianzmuster zwischen kognitiven Domänen und einem breiten Spektrum von Entzündungs-/Immunmarkern in einer großen SMI- und HC-Kohorte. Dieser Ansatz hat das Potenzial, Licht auf Immun- und Entzündungswege zu werfen, die für die kognitive Funktion relevant sind. Anschließend haben wir hierarchisches Clustering auf ihre Kovarianzmuster angewendet, um die Heterogenität über diagnostische Kategorien hinweg zu untersuchen. Hier schließen wir neun kognitive Kerndomänen ein, die empfindlich auf die Bandbreite kognitiver Beeinträchtigungen bei SMI reagieren [6]. Wir untersuchen eine Vielzahl neuer und bereits etablierter Immun-/Entzündungsmarker im Zusammenhang mit SMI, die periphere und neuronale Entzündungen in Verbindung bringen können. Dazu gehören Marker im Zusammenhang mit Neuroinflammation, BHS-Integrität, Zelladhäsionsmoleküle (CAMs), die die Migration von Leukozyten durch die BHS erleichtern, von Neutrophilen abgesonderte Defensine, die angeborene und adaptive Immunantworten im Gehirn modulieren und möglicherweise Kollateralschäden an der BHS verursachen können, sowie Chemokine die die Migration zur und über die BHS fördern können, sowie Marker, die sowohl die adaptive als auch die angeborene Immunität widerspiegeln, einschließlich Marker der Interleukin (IL)-18-Familie als Teil des Inflammasomsystems. Wir gehen auf frühere Bedenken im Zusammenhang mit CCA- und Clustering-Techniken ein (48, 51), indem wir Kreuzvalidierungen und Stabilitätsanalysen durchführen, um die Modellleistung zu bewerten.

Die aktuelle Studie ist Teil der laufenden TOP-Studie (Thematically Organised Psychosis) am norwegischen Zentrum für psychische Störungsforschung (NORMENT), die darauf abzielt, die zugrunde liegenden Mechanismen von SMI zu untersuchen. Die Studie bewertet unter anderem spezifische Forschungsfragen zur Rolle von Entzündungen und Immunaktivierung bei SMI, und die aktuelle Studie ist Teil dieses Ziels. Teilnehmer, die die Kriterien des Diagnostic Manual of Mental Disorders (DSM)-IV für SZ- oder BD-Spektrum-Störungen erfüllen, werden aus psychiatrischen Abteilungen (ambulant und stationär) im Großraum Oslo rekrutiert. Das öffentliche Gesundheitssystem in Norwegen bietet Behandlung für alle Personen mit psychischen Problemen in einem bestimmten Einzugsgebiet an, was zu einem relativ hohen Grad an Patientenrepräsentativität in der TOP-Studie führt. HC aus dem gleichen Einzugsgebiet werden durch statistische Erhebungen zufällig ausgewählt und per Brief zur Teilnahme eingeladen. Ausschlusskriterien für alle Teilnehmer sind: (1) außerhalb der Altersgruppe von 18 bis 65 Jahren, (2) frühere mittelschwere bis schwere Kopfverletzungen, (3) schwere somatische oder neurologische Erkrankungen, die die Gehirnfunktion beeinträchtigen, (4) keine fließenden Kenntnisse einer skandinavischen Sprache und (5) ausgeprägte geistige Behinderung (IQ < 70). Darüber hinaus wurden HC auf Drogenmissbrauch in den letzten 12 Monaten, aktuelle oder frühere psychische Erkrankungen sowie Verwandte ersten Grades mit SMI untersucht. Für die aktuelle Studie wurden Teilnehmer mit Anzeichen einer akuten Infektion ausgeschlossen (CRP > 20 mg/L). Die endgültige Stichprobe mit verfügbaren kognitiven und Entzündungs-/Immunmarkerdaten umfasste insgesamt 1402 Personen mit SZ- (n = 343) und BD- (n = 289) Spektrumsstörungen sowie HCs (n = 770). Die Daten wurden zwischen 2004 und 2018 gesammelt. Die Studie wurde in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki durchgeführt und von der regionalen Ethikkommission genehmigt, und alle Teilnehmer gaben eine schriftliche Einverständniserklärung ab.

Die Diagnosen wurden von geschulten klinischen Psychologen oder Ärzten mithilfe des strukturierten klinischen Interviews für DSM-IV-Achse-1-Störungen (SCID-I) [52] gestellt und umfassten Schizophrenie (n = 175), schizoaffektive (n = 43), schizophreniforme (n = 31), Psychosen nicht anders angegeben (NOS, n = 94), bipolare I- (n = 173), bipolare II- (n = 103) und bipolare NOS-Störungen (n = 14). Aktuelle positive, negative, desorganisierte, aufgeregte und depressive Symptomniveaus wurden mit der Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) [53, 54] bewertet, und manische Symptome wurden mit der Young Mania Rating Scale (YMRS) [55] bewertet. Das Funktionsniveau wurde anhand der geteilten Version der Global Assessment of Functioning Scale (GAF) [56] bewertet, einschließlich Symptome (GAF-S) und Funktion (GAF-F). Das Alter bei Krankheitsbeginn (AAO) wurde als das Alter der ersten SCID-verifizierten psychotischen Episode bei Störungen des Schizophrenie-Spektrums und der manischen/hypomanischen Episode bei Störungen des bipolaren Spektrums definiert. Die Krankheitsdauer wurde geschätzt, indem die AAO vom Alter bei der Beurteilung abgezogen wurde. Alle Teilnehmer wurden einer körperlichen Untersuchung mit Blutentnahme unterzogen, einschließlich Messungen von Größe und Gewicht zur Berechnung des Body-Mass-Index (BMI). Klinische Interviews, körperliche Untersuchungen und kognitive Tests fanden alle innerhalb von 35 Tagen statt. Die definierte Tagesdosis (DDD) einer psychopharmakologischen Behandlung (Antipsychotika, Antidepressiva, Antiepileptika und Lithium) wurde gemäß den Richtlinien des World Health Organization Collaborating Center for Drug Statistics Methodology (https://www.whocc.no/atc_ddd_index) geschätzt. Der Einsatz somatischer Medikamente (einschließlich entzündungshemmender/immunmodulatorischer Medikamente; ja/nein) in der SMI-Gruppe ist in der Ergänzungstabelle 1 aufgeführt.

Die kognitive Beurteilung wurde von klinischen Psychologen (klinischen Gruppen) und geschultem Forschungspersonal (HC) durchgeführt. Wir haben zwei Testbatterien verwendet: Batterie 1 (von 2004–2012) und Batterie 2 (von 2012–2018). Um eine umfassende Auswahl kognitiver Domänen und den höchstmöglichen N zu gewährleisten, wurden entsprechende Tests aus den beiden Batterien zusammengeführt, um zusätzlich zur intellektuellen Leistungsfähigkeit neun Domänen abzudecken: Die intellektuelle Leistungsfähigkeit wurde mithilfe der Untertests Matrix Reasoning und Vocabulary der Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence bewertet (WASI) [57]. Die feinmotorische Geschwindigkeit wurde mit dem Grooved Pegboard-Test [58], die psychomotorische Verarbeitungsgeschwindigkeit mit der Digit-Symbol Coding-Aufgabe der Wechsler Adult Intelligence Scale (WAIS-III) [59] oder der Digit-Symbol-Aufgabe der MATRICS Consensus Cognitive Battery bewertet (MCCB) [60, 61]. Die mentale Verarbeitungsgeschwindigkeit (ohne motorische Komponente) wurde mit den Farbbenennungs- und Leseuntertests des Farbwort-Interferenztests, Delis Kaplan Executive Functioning System (D-KEFS) gemessen [62]. Die Aufmerksamkeit wurde mit Digit Span vorwärts vom WAIS-III gemessen. Das verbale Lernen wurde anhand der Gesamterinnerung des California Verbal Learning Test (CVLT-II) [63] oder des Hopkins Verbal Learning Test-Revised (HVLT-R) des MCCB gemessen. Das verbale Gedächtnis wurde mithilfe des langzeitverzögerten freien Abrufs vom CVLT-II oder des verzögerten Abrufs vom HVLT-R gemessen [64]. Für die semantische Gewandtheit wurde der Category-Fluency-Subtest aus den Verbal-Fluency-Tests in D-KEFS oder MCCB verwendet. Das Arbeitsgedächtnis wurde anhand der Gesamtpunktzahl der Buchstaben-Zahlen-Sequenzierungstests von MCCB oder WAIS-III gemessen. Schließlich wurde die kognitive Kontrolle mithilfe der Untertests Hemmung und Hemmung/Umschaltung aus dem Farbwort-Interferenztest in D-KEFS bewertet. Beschreibungen der Tests für Batterie 1 und Batterie 2 finden Sie in der Ergänzungstabelle 2.

Aus der Vena antecubitalis wurde Blut in EDTA-Fläschchen entnommen und über Nacht bei 4 °C gelagert, bevor das bei –80 °C gelagerte Plasma isoliert wurde. Die durchschnittliche Lagerzeit im Gefrierschrank betrug 6 Jahre (Bereich 1–14), mit kürzerer Dauer bei HC (als Kovariate enthalten). Zu den mit Neuroinflammation assoziierten Markern gehörten Serpinfamilie A Mitglied 3 (SA3), Alpha-2-Makroglobulin (A2M), B-Zell-Aktivierungsfaktor (BAFF) und A-proliferationsinduzierender Ligand (APRIL). Neuronale Glia-Marker, die die Neuroimmunmodulation widerspiegeln und mit der BHS-Integrität in Zusammenhang stehen, waren S100-Kalzium-bindendes Protein B (S100b), Furin, Glia-fibrilläres saures Protein (GFAP) und neuronenspezifische Enolase (NSE/ENO2). Die enthaltenen CAMs waren mukosales vaskuläres Adhäsions-Zelladhäsionsmolekül-1 (MAdCAM-1), junktionales Adhäsionsmolekül-A (JAMA), interzelluläres Adhäsionsmolekül-1 (ICAM-1), vaskuläres Zelladhäsionsmolekül-1 (VCAM-1), und P-Selectin (PSEL). Die analysierten IL-18-Systemmarker waren IL-18 und sein Bindungsprotein (IL-18BP) sowie IL-18-Rezeptor 1 (IL-18R1) und IL-18-Akzessorprotein (IL-18RAP), die die systemische Inflammasomaktivität widerspiegeln . Bei den Defensinen handelte es sich um die humanen neutrophilen Peptide 1–3 (HNP1–3), Beta-Defensin 1 (BD-1) und Beta-Defensin 2 (BD-2). Zu den Chemokinen gehörten schließlich das wachstumsregulierte Onkogen Alpha (GROα/CXCL1), der von Stromazellen abgeleitete Faktor 1 Alpha (SDF1α/CXCL12), Eotaxin (CCL11) und bei Aktivierung regulierte normale T-Zellen, die exprimiert und sezerniert werden (RANTES/CCL5). . Fall-Kontroll-Studien zu CAMs, NSE-, BAFF-, APRIL- und IL-18-Systemkomponenten sowie zusammengesetzte Scores basierend auf allen Markern mit überlappenden Proben wurden bereits veröffentlicht [65,66,67,68,69].

Die Plasmaspiegel der oben genannten Biomarker wurden doppelt durch Enzymimmunoassays (EIA) gemessen, indem kommerziell erhältliche Antikörper (R&D Systems, Minneapolis, MN, USA) im 384-Format unter Verwendung einer Kombination aus SELMA (Jena, Deutschland) und einem BioTek ( Winooski, VT, USA) Spender/Waschmaschine. Die Absorption wurde bei 450 nm mit einer auf 540 nm eingestellten Wellenlängenkorrektur unter Verwendung eines ELISA-Plattenlesegeräts (Bio-Rad, Hercules, CA, USA) gemessen. Alle EIAs hatten Intra- und Inter-Assay-Koeffizienten von <10 %. Eine Validierung der Stabilität der Marker hinsichtlich der Auswirkungen täglicher und postprandialer Schwankungen wurde bereits veröffentlicht (69). In der Ergänzungstabelle 3 zeigen wir Daten von 4 Proben, die vor der Verarbeitung 24 Stunden lang 4 ° C ausgesetzt waren, was auf geringfügige Auswirkungen der Lagerung hinweist .

Alle Vorverarbeitungen, statistischen Analysen und Visualisierung der Ergebnisse wurden in der R-Umgebung durchgeführt (https://www.r-project.org/; v.4.0.3; R-Pakete, die in den ergänzenden Methoden 1 angegeben sind). Für die kognitiven Tests verwendeten wir einen vollständigen Fallansatz, der auf dem Z-Score standardisiert war, und einige wurden kombiniert, um die relevante kognitive Domäne zu erstellen. Die Entzündungs-/Immunmarker wurden standardisiert, Ausreißer entfernt und durch NA ersetzt, wobei 1,5 x IQR unter bzw. über dem 25. bzw. 75. Perzentil verwendet wurde. Fehlende Daten zu den Biomarkern wurden mittels Multiple Imputation by Chained Equations (MICE) mit prädiktiver Mittelwertanpassung (m = 5) imputiert. Bei keiner Variablen fehlten mehr als 15 % der Daten (Ergänzungstabelle 4 für fehlende Daten pro Variable; Ergänzende Abbildung 1 für MICE-Ausgabe). Einweganalysen zu Plasmaspiegeln der gemessenen Entzündungs-/Immunmarker und Testergebnisse im kognitiven Bereich finden Sie in den Ergänzungstabellen 5 und 6. Proben- und klinische Merkmale wurden gruppenübergreifend unter Verwendung permutationsbasierter (n = 10.000) t-Tests und Einweganalysen verglichen. Varianzanalyse (ANOVA) für kontinuierliche Variablen und Chi-Quadrat-Tests für kategoriale Variablen.

Wir haben die kanonische Korrelationsanalyse (CCA) angewendet, um Kovariationsmuster zwischen kognitiven Funktionen und Entzündungs-/Immunmarkern zu identifizieren [70]. Die neuen linearen Kombinationen (dh kanonische Variablen) der vom CCA generierten Variablen spiegeln Kovarianzmodi (dh kanonische Variablenpaare) zwischen den Variablensätzen wider. Die Signifikanz jedes Modus wurde durch Permutationstests (n = 10.000) bewertet, wobei der CCA für die gesamte Probe für jede Permutation wiederholt wurde, indem die Zeilen der Entzündungsmarkerdaten zufällig gemischt wurden. Die Teilnehmerbelastungsscores (d. h. Modusgewichte) für die kognitiven und entzündlichen/immunologischen kanonischen Variablen bei signifikanten Modi wurden zur Interpretation, Darstellung und in weiteren Analysen verwendet, um das Vorhandensein von Untergruppen in den Daten zu untersuchen. Weitere Einzelheiten zu CCA und Permutationstests finden Sie in den ergänzenden Methoden 2.

Um eine unvoreingenommenere Schätzung der Leistung des CCA-Modells in einem Variablensatz außerhalb der Stichprobe zu erhalten, haben wir ein 10-faches Kreuzvalidierungsverfahren mit 100 Wiederholungen durchgeführt. Für jede Iteration wurde eine neue Falte als Testsatz (20 % der Teilnehmer) zugewiesen und die restlichen 80 % der Teilnehmer (Trainingssatz) wurden an CCA übermittelt. Anschließend haben wir die durchschnittliche kanonische Korrelation aus dem Trainingssatz berechnet und sie auf den Testsatz außerhalb der Stichprobe angewendet, um die Generalisierbarkeit zu bewerten.

Die Stabilität der kanonischen Ladungen (d. h. Beitrag jeder Variablen zu signifikanten Modi) wurde nach dem von Dinga und Kollegen [48] beschriebenen Verfahren unter Verwendung ihres gemeinsamen R-Codes bei Github (https://github.com/dinga92/niclin2019) untersucht -Biotypen). Wir haben die Daten mithilfe ihres „Delete-One-Jack-Knife“-Verfahrens erneut abgetastet und die Verteilung der kanonischen Ladungen für jede Neuabtastung neu dargestellt, um die Stabilität der Ladungen zu beurteilen.

Zusammenhänge zwischen individuellen Belastungswerten für kanonische Variablen und der Diagnose (HC, BD, SZ) wurden mithilfe einer linearen Regression unter Berücksichtigung von Alter, Geschlecht, DDD psychopharmakologischer Behandlungen (Antipsychotika, Antidepressiva, Antiepileptika und Lithium), BMI und Gefrierlagerzeit bewertet (sofern relevant). Da wir außerdem spezifische Entzündungswege lokalisieren wollten, die sich in der breiten Palette von Entzündungsmarkern widerspiegeln, haben wir auch CRP als robusten Marker für unspezifische subklinische Entzündungen angepasst.

Wir führten hierarchisches Clustering durch, um das Vorhandensein von Untergruppen in den kognitiven und entzündlichen/immunologischen kanonischen Variablen zu untersuchen, indem wir eine Distanzmatrix unter Verwendung des euklidischen Abstands zwischen den Belastungswerten generierten. Um die Gesamtvarianz innerhalb des Clusters zu minimieren, wurde der Agglomerationskoeffizient für mehrere Verknüpfungsmethoden (Durchschnittsverknüpfung, Einzelverknüpfung, vollständige Verknüpfung und Ward-Verknüpfungsmethode) ausgewertet. Die optimale Clusteranzahl wurde durch Betrachtung des entsprechenden Dendrogramms, der Ellenbogenmethode und des durchschnittlichen Silhouettenindex ermittelt. Paarweise Vergleiche von Clustern mit Entzündungs-/Immunmarkerniveaus, kognitiven Domänen und demografischen Merkmalen wurden mithilfe permutationsbasierter t-Tests (Bonferroni-korrigiert) durchgeführt.

Die Signifikanz des beobachteten Silhouettenindex wurde mit einem zuvor beschriebenen Verfahren getestet [48]. Kurz gesagt, wir haben zunächst eine bivariate Gaußsche Verteilung simuliert, indem wir Zufallsstichproben (n = 1000) der Kovarianzmatrix für die kanonischen Variablen entnommen haben. Als nächstes haben wir auf jede Zufallsstichprobe hierarchisches Clustering angewendet und den höchsten Silhouettenindex erhalten. Anschließend verglichen wir die Häufigkeit, mit der der Silhouettenindex für die Nullverteilung kleiner war, im Vergleich zu den Beobachtungen an nicht simulierten Daten. Die Clusterstabilität wurde mithilfe eines Bootstrapping-Resampling-Verfahrens bewertet. Replikate der Belastungswerte des CCA wurden durch zufälliges Auswählen von Beobachtungen und deren anschließendes Ersetzen generiert (n Bootstraps = 1000). Bei jedem Bootstrap-Resample wurde hierarchisches Clustering durchgeführt. Anschließend berechneten wir den Jaccard-Ähnlichkeitsindex im Bereich von 0–100 % und betrachteten einen Index >0,7 als stabil.

Beispielhafte demografische Daten finden Sie in Tabelle 1.

Die CCA ergab nach Permutationstests zwei signifikante Arten der Kovariation zwischen den kognitiven und Entzündungs-/Immunmarkern. Der erste Modus hatte eine kanonische Korrelation von 0,34 (p < 0,001) und der zweite Modus hatte eine kanonische Korrelation von 0,22 (p < 0,001). Die Nullverteilung der kanonischen Korrelationen aus dem Permutationstest ist in der ergänzenden Abbildung 2 dargestellt. Die Kreuzvalidierung zeigte, dass der erste Modus bei nicht sichtbaren Daten eine bessere Leistung erbrachte (kanonische Korrelation: Meantraining = 0,34, Meantest = 0,26) im Vergleich zum zweiten Modus wobei die kanonische Korrelation wesentlich geringer war (Meantraining = 0,22, Meantest = 0,09). Aufgrund der schlechten Leistung des zweiten Modus im Out-of-Sample-Variablensatz, was auf eine geringe Generalisierbarkeit schließen lässt, haben wir für die Zukunft nur den ersten Modus in Betracht gezogen. Die Variablen in jedem Variablensatz mit den größten Beiträgen zur kanonischen Korrelation sind in Abb. 1A, B dargestellt.

A, B Zeigt die höchsten Beiträge (in Orange) jeder Variablen in den kognitiven und Entzündungs-/Immunmarker-Datensätzen (die fett gedruckten Zahlen stellen den Belastungswert für die Variablen mit den höchsten Beiträgen dar). C Streudiagramm der einzelnen Belastungswerte, einschließlich Dichtediagramme (oben = kognitive Belastungswerte, rechts = Entzündungs-/Immunmarker-Belastungswerte). D, E Violin-/Box-Diagramme, die Unterschiede in den Belastungswerten zwischen SZ, BD und HC zeigen.

Der signifikante Kovariationsmodus erfasste die Geschwindigkeit des verbalen Lernens und der psychomotorischen Verarbeitung, die mit einer Kombination von Markern der angeborenen Immunaktivierung einschließlich IL-18, IL-18BP, BD-2 und VCAM-1 korrelierte, wobei 11 % der Varianz erklärt wurden. Die Richtungsabhängigkeit der Belastungswerte und die positive Korrelation deuten darauf hin, dass es bei abnehmenden Belastungswerten bei beiden kanonischen Variablen zu einer geringeren kognitiven Funktion und einer schwereren Immundysregulation (außer VCAM-1) kommt, einschließlich einer höheren Inflammasom-Aktivierung (höhere zirkulierende IL-18-Spiegel). systemische Zytokine). Ebenso kommt es mit steigenden Belastungswerten zu einer höheren kognitiven Leistungsfähigkeit und einem geringeren Grad an Immunaktivierung. Das Streudiagramm der einzelnen Belastungswerte für jede kanonische Variable (Abb. 1C) zeigt interindividuelle Heterogenität und potenzielle Untergruppen. Kleine Störungen in den Daten durch den Ausschluss eines Teilnehmers aus der CCA führten nicht zu großen Schwankungen in den kanonischen Ladungen, was auf robuste Ladungen selbst bei Vorhandensein von Ausreißern hindeutet (ergänzende Abbildung 3).

Als nächstes untersuchten wir den Zusammenhang zwischen den Belastungswerten für die kognitive kanonische Variable und der Diagnose, während wir Alter, Geschlecht und DDD der psychopharmakologischen Behandlung kontrollierten (Abb. 1C, D). Sowohl die BD-Gruppe (Schätzung des Belastungsscores = −0,35 ± 0,07, t = −4,9, p < 0,001) als auch die SZ-Gruppe (Schätzung des Belastungsscores = −0,97 ± 0,07, t = −13,7, p < 0,001) hatten signifikant niedrigere Belastungsscores auf der kognitiven kanonischen Variablen relativ zur HC-Gruppe. Das gleiche Muster wurde für die kanonische Entzündungs-/Immunvariate sowohl für BD (Belastungsscore-Schätzung = −0,41 ± 0,07, t = −5,2, p < 0,001) als auch für SZ (Belastungsscore-Schätzung = −0,70 ± 0,08, t = −8,5) beobachtet , p < 0,001), auch nach Kontrolle von CRP, BMI und Gefrierlagerzeit.

Von den bewerteten Verknüpfungsmethoden erzielte Wards den höchsten Agglomerationskoeffizienten (0,99). Eine 2-Cluster-Lösung hatte den höchsten durchschnittlichen Silhouettenindex (0,37), was auch durch visuelle Inspektion des entsprechenden Dendrogramms und der Ellbogenmethode angezeigt wurde (ergänzende Abbildung 4). Unter Verwendung eines zuvor beschriebenen Simulationsansatzes [48] war der durchschnittliche Silhouettenindex statistisch signifikant (p = 0,03), was auf das Vorhandensein von Clustern in den Daten hinweist. Die Stabilitätsanalyse ergab eine relativ robuste Clusterzuordnung mit einem durchschnittlichen Jaccard-Ähnlichkeitsindex von ~0,73 (73 % Überlappung) für Cluster 1 und ~0,77 (77 % Überlappung) für Cluster 2.

Der erste Cluster identifizierte eine Untergruppe von Teilnehmern (insgesamt n = 625; SZ = 264 [76 %], BD = 160 [55 %], HC = 201 [26 %]) mit negativen Belastungswerten sowohl im kognitiven als auch im entzündlichen/immunologischen Bereich kanonische Markervariablen, während der zweite Cluster (insgesamt n = 777; SZ = 79 [24 %], BD = 129 [45 %], HC = 569 [74 %]) durch positive Belastungswerte gekennzeichnet war (alle p < 0,001). . Die erste Untergruppe (Cluster 1) war im Vergleich zur Untergruppe in Cluster 2 (alle) durch höhere IL-18-, IL-18BP- und BD-2-Spiegel, niedrigere VCAM-1-Spiegel und niedrigere kognitive Werte beim verbalen Lernen und der psychomotorischen Verarbeitungsgeschwindigkeit gekennzeichnet p < 0,001). Siehe Abb. 2 für Unterschiede zwischen den Clustern. Als nächstes untersuchten wir die Unterschiede zwischen den Clustern in Bezug auf demografische und klinische Daten (nur SMI). Die Untergruppe in Cluster 1 hatte im Vergleich zur Untergruppe in Cluster 2 einen niedrigeren IQ und höhere Bildungsjahre sowie ein höheres Alter, einen höheren CRP und einen höheren BMI (alle p < 0,001). Unter den Teilnehmern mit SMI hatte die Untergruppe in Cluster 1 eine geringere Funktionsfähigkeit (GAF-S, GAF-F), mehr positive, negative und desorganisierte Symptome und verwendete eine höhere DDD von Antipsychotika im Vergleich zur Untergruppe in Cluster 2 (alle p < 0,001). Vergleiche finden Sie in Tabelle 2.

A Prozentsatz von SZ, BD und HC in Cluster 1 und Cluster 2. B Boxplots, die Unterschiede zwischen der Untergruppe Cluster 1 und Cluster 2 in den kognitiven Domänen und Entzündungs-/Immunmarkern zeigen, die aus dem CCA identifiziert wurden.

In einer großen SMI- und HC-Kohorte identifizierten wir eine gemeinsame Kovarianz zwischen verbalem Lernen und psychomotorischer Verarbeitungsgeschwindigkeit sowie Markern der angeborenen Immunaktivierung, einschließlich IL-18, IL-18BP, BD-2 und VCAM-1. Darüber hinaus deuteten die Kovarianzmuster auf zwei transdiagnostische Untergruppen mit unterschiedlicher Kognition hin – Immundysregulation mit unterschiedlicher Demografie und klinischem Schweregrad. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass angeborene Immunaktivierung und kognitive Beeinträchtigung in einer überwiegend aus SMI bestehenden Untergruppe gleichzeitig auftreten, was die Bedeutung der Berücksichtigung interindividueller Varianz in zukünftigen Forschungen unterstreicht.

Die kognitiven Domänen, die eine Kovarianz mit Markern der angeborenen Immunaktivierung, des verbalen Lernens und der psychomotorischen Verarbeitungsgeschwindigkeit aufweisen, gehören zu den am stärksten betroffenen kognitiven Domänen bei SZ und BD [71,72,73,74,75,76]. Beeinträchtigungen sind bei klinisch gefährdeten Personen mit anschließender Umstellung auf SMI offensichtlich [77] und gelten möglicherweise als Endophänotypen sowohl bei SZ als auch bei BD [71, 78]. Eine aktuelle Metaanalyse zeigte bescheidene Korrelationen zwischen IL-6 und seinem nachgeschalteten Mediator CRP und einer Beeinträchtigung in beiden Domänen [18]. Da CRP jedoch ein unspezifischer Marker für systemische Entzündungen ist, könnten erhöhte Werte auf eine Reihe komorbider Erkrankungen zurückzuführen sein, die bei SMI beobachtet werden, wie z. B. Herz-Kreislauf-Erkrankungen, erhöhte Fettmasse und Dysbiose des Darmmikrobioms. Wir kontrollierten daher CRP und BMI und unsere Ergebnisse legen nahe, dass spezifischere Marker, die andere pathogene Prozesse widerspiegeln, wie z. B. die Aktivierung angeborener Immunantworten, für die kognitive Funktion relevant sein könnten.

Basierend auf unseren Erkenntnissen können wir beginnen, über mögliche entzündliche/immunbedingte Mechanismen zu spekulieren, die die kognitiven Funktionen beeinflussen könnten. Komponenten des IL-18-Systems regulieren angeborene Immunantworten und werden in großem Umfang von Neuronen, Astrozyten und Mikroglia exprimiert. Sie können die Permeabilität der BHS beeinflussen und neuroinflammatorische Zustände auslösen [79]. Wir haben kürzlich erhöhte Konzentrationen dieser IL-18-Systemkomponenten bei SMI nachgewiesen, die mit einer erhöhten Genexpression der Inflammasomkomponenten NLRP3 und NLRC4 in zirkulierenden Immunzellen verbunden sind [67]. Das Inflammasom ist eine Schlüsselfunktion des angeborenen Immunsystems, die mit vielen menschlichen Krankheiten verbunden ist [80]. Eine wachsende Zahl von Studien legt nahe, dass die Aktivierung von Inflammasomen die kognitiven Funktionen beeinflussen kann, insbesondere bei Autoimmunerkrankungen und neurodegenerativen Erkrankungen [80,81,82,83]. Darüber hinaus haben experimentelle Studien gezeigt, dass es vielversprechend ist, kognitive Beeinträchtigungen durch Hemmung der Aktivierung von Inflammasomen zu lindern, was ein potenzielles Behandlungsziel für mehrere Pathologien sein könnte [84].

Ähnlich wie IL-18 spielt das kleine antimikrobielle Peptid BD-2, das hauptsächlich von Neutrophilen und Epithelzellen sowie Makrophagenzellen produziert wird, eine wichtige Rolle bei der Regulierung angeborener Immunantworten. Obwohl Defensine eine schützende Komponente gegen bakterielle, virale und Pilzinfektionen darstellen, können sie Kollateralschäden in Wirtszellen verursachen, indem sie Zellmembranen zerstören, und es wurde gezeigt, dass sie über die Blut-Hirn-Schranke diffundieren [85]. Es wurde vermutet, dass eine fehlregulierte Expression von BD-2 in Mikroglia und Astrozyten die Aktivität dendritischer Zellen verlängert, was die Freisetzung entzündungsfördernder Zytokine vermitteln könnte, was letztlich den Verlust neuronaler Funktionen begünstigt und die Kognition beeinträchtigt [86]. Basierend auf den von der CCA angegebenen erhöhten BD-2-Werten spekulieren wir, dass ähnliche Mechanismen bei SMI relevant sein könnten. BD-2 hat pleiotrope Wirkungen und wirkt als Chemokin, das an CCR6 bindet, mit Auswirkungen auf T-Zellen und dendritische Zellen [87] und verbindet angeborene (Entzündung) und adaptive (Lymphozytenaktivierung) Immunantworten. Darüber hinaus induziert BD-2 die IL-18-Freisetzung in Keratinozyten [88] und umgekehrt kann IL-18 die BD-2-Freisetzung in angeborenen Zellen wie Makrophagen auslösen [89].

Während wir kürzlich über ähnliche sVCAM-1-Spiegel bei SMI und HC berichteten [90], könnte unsere Feststellung, dass niedrige sVCAM-1-Werte mit kognitiven Beeinträchtigungen verbunden sind, auf eine alternative Rolle der löslichen Form dieses Proteins hinweisen. VCAM-1 kann die Adhäsion von Monozyten, Lymphozyten und Neutrophilen an das Gefäßendothel vermitteln, einschließlich des Transports von Immunzellen über die Blut-Hirn-Schranke [91]. Während eine erhöhte VCAM-1-Expression ein Schlüsselmarker für die Endothelaktivierung während einer vaskulären/systemischen Entzündung ist [92], kann eine entzündliche Belastung die Ausscheidung von VCAM-1 aus Endothelzellen des menschlichen Gehirns verstärken [93]. Darüber hinaus kann sVCAM-1 in vitro als kompetitiver Inhibitor der Ligandenbindung wirken und die Leukozytenadhäsion an aktivierte Endothelzellen des menschlichen Gehirns blockieren [94]. Chronisch erhöhte Spiegel an zirkulierendem IL-18 können auch sVCAM-1 sowohl in Immunzellen als auch in Nichtimmunzellen herunterregulieren [95]. Zusammenfassend spekulieren wir, dass eine chronische Dysregulation angeborener Immunregulationsschleifen bei SMI die systemische IL-18-Signalübertragung zusammen mit der BD-2- und sVCAM1-Expression verstärken könnte, was sich auf die BHS-Permeabilität und Neuroinflammation auswirkt und dadurch die Kognition beeinflusst.

Wir haben zwei Gruppen identifiziert, die die Heterogenität der kognitiven Funktionen und des Entzündungs-/Immunstatus bei SMI und HC widerspiegeln. Während es in der stärker beeinträchtigten Gruppe (Untergruppe mit geringer Kognition und hoher Immundysregulation) einen größeren Anteil an SMI-Teilnehmern gab, waren sie auch in der weniger beeinträchtigten Untergruppe vertreten. Wir fanden außerdem heraus, dass ein Anteil der HC in der beeinträchtigten Gruppe mehrere Merkmale mit SMI teilt. Dies steht im Einklang mit den Ergebnissen der interindividuellen Varianz der kognitiven Funktionen und des Entzündungs-/Immunstatus bei SMI und in der Allgemeinbevölkerung [96,97,98].

Wichtig ist, dass unser Ansatz darauf hindeutet, dass SMI-Personen mit geringerer kognitiver Funktion und stärkerer immunologischer/inflammatorischer Dysregulation möglicherweise mehr Symptome haben, eine schlechtere Funktion haben und eine höhere DDD von Antipsychotika haben. Die Schwere der Symptome wurde bisher nicht mit Subtypen allein aufgrund von Entzündungsmarkern in Verbindung gebracht [16, 41, 43, 44, 47]. Darüber hinaus fanden wir keine Unterschiede zwischen den Untergruppen für AAO oder DOI, was auf ein gemeinsames kognitives und entzündliches/immunes Aktivierungsmuster unabhängig vom Krankheitsstadium hinweisen könnte. Dies stützt die Erkenntnisse über kognitive Defizite und eine erhöhte Entzündung sowohl bei Psychosen in der ersten Episode als auch bei chronischen Erkrankungen [41, 99]. Insbesondere könnten Unterschiede zwischen den Studien, die auf der Selektionsverzerrung von Entzündungs-/Immunmarkern und kognitiven Ergebnissen basieren, zu unterschiedlichen Beobachtungen von Subgruppenstudien beitragen.

Einige Einschränkungen sollten anerkannt werden. Während kognitive Funktionen und Immun-/Entzündungsmarker durch mehrere Faktoren beeinflusst werden können, ist eine offene Frage, ob sie einfach gleichzeitig auftreten oder ob ein kausaler Zusammenhang zwischen ihnen besteht. Aufgrund des Querschnittsdesigns und der Messungen peripherer Entzündungs-/Immunmarker können wir keine Rückschlüsse auf die Kausalität ziehen. Um dies zu klären, sind Längsschnittstudien und die Bewertung der Entzündungs- und Immunmarker im ZNS (z. B. Liquor cerebrospinalis) erforderlich. Ein ungezielter Ansatz mit Omics-Technologien oder der Verwendung anderer Entzündungsmarker, die nachweislich bei SMI fehlregulieren, könnte zu anderen Antworten führen, war aber in unserer großen Population nicht durchführbar. Daher schließen unsere Ergebnisse nicht die Bedeutung anderer Entzündungsmarker oder -wege aus. Die Lagerdauer der Proben stellt eine Einschränkung dar, da wir nicht ausschließen können, dass ein gewisser Proteinabbau stattgefunden hat, der von Protein zu Protein unterschiedlich sein kann. Allerdings haben wir zuvor CRP während der Plasmaisolierung und CRP Jahre später während der Massenanalyse in derselben Probe gemessen und dabei einen hohen Grad an Korrelation festgestellt (r = 0,86) [100]. Darüber hinaus haben wir die Aufbewahrungszeit im Gefrierschrank in unsere Modelle einbezogen. Das Blutentnahmeprotokoll mit der Plasmaisolierung am nächsten Tag war nicht optimal. Unsere Validierungsexperimente fanden jedoch keine systematischen Auswirkungen auf die gemessenen Proteine während einer Lagerung bei 4 °C für bis zu 24 Stunden. Eine weitere Einschränkung besteht in der Verwendung von zwei verschiedenen kognitiven Testbatterien. Vier Domänen wurden mit identischen Tests in den beiden Testbatterien gemessen, während fünf Domänen mit unterschiedlichen, aber sehr ähnlichen Tests unter Verwendung derselben Reize und Verabreichungsverfahren gemessen wurden, jedoch mit geringfügigen Abweichungen in der für die Erledigung der Aufgabe aufgewendeten Zeit (psychomotorische Verarbeitungsgeschwindigkeit) oder Anzahl der Reize (Verbales Lernen). Die Studie verfügt über mehrere Stärken, darunter eine robuste Methodik, einen transdiagnostischen Ansatz, eine große Stichprobe und eine umfassende Auswahl kognitiver Domänen sowie einen großen Entzündungs-/Immunscreening-Assay. Kreuzvalidierung, Stabilitätsanalysen und Bewertung der Clusterlösung stärken unsere Ergebnisse weiter, obwohl eine Replikation in unabhängigen Datensätzen erforderlich ist.

Zusammenfassend haben wir Kovarianzmuster zwischen kognitiven Funktionen und Entzündungs-/Immunmarkern identifiziert, die schlechte verbale Lern- und psychomotorische Verarbeitungsfähigkeiten mit erhöhten Markern für die angeborene Immunaktivierung, einschließlich Zytokinen des IL-18-Systems und BD-2, in Verbindung bringen, mit den stärksten Zusammenhängen bei SMI. Basierend auf Kovarianzmustern identifizierten wir zwei Untergruppen kognitiver Funktionen und Entzündungen, die mit unterschiedlichen Funktionsmustern und Symptomniveaus verbunden sind, die über diagnostische Kategorien hinausgehen. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass das IL-18-System und möglicherweise die Inflammasom-Aktivierung ein interessanter Weg für zukünftige Untersuchungen kognitiver Beeinträchtigungen bei SMI sein könnten.

Der Hauptanalysecode ist unter https://osf.io/qpdse/ verfügbar.

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Diese Studie wurde von der regionalen Gesundheitsbehörde Südostnorwegens (Fördernummer 2020089) und dem norwegischen Forschungsrat (Nr. 223273) finanziert.

Norwegisches Zentrum für psychische Störungsforschung, Abteilung für psychische Gesundheit und Sucht, Universitätsklinikum Oslo, Oslo, Norwegen

Linn Sofie Sæther, Beathe Haatveit, Attila Szabo, Christine Mohn, Monica Bettina Elkjaer Greenwood Ormerod, Trine Vik Lagerberg, Nils Eiel Steen, Ingrid Melle, Ole Andreassen Andreassen & Torill Ueland

Institut für Psychologie, Universität Oslo, Oslo, Norwegen

Linn Sofie Sæther & Torill Ueland

Institut für klinische Medizin, Universität Oslo, Oslo, Norwegen

Thor Ueland, Pål Aukrust und Monica Bettina Elkjaer Greenwood Ormerod

KG Jebsen Thrombosis Research and Expertise Center, Universität Tromsø, Tromsø, Norwegen

Thor Ueland & Pål Aukrust

Forschungsinstitut für Innere Medizin, Universitätsklinikum Oslo, Rikshospitalet, Oslo, Norwegen

Thor Ueland & Pål Aukrust

Norwegisches Zentrum für psychische Störungsforschung, Institut für klinische Medizin, Universität Oslo, Oslo, Norwegen

Beathe Haatveit, Daniel Roelfs, Christine Mohn, Nils Eiel Steen, Ingrid Melle und Ole Andreas Andreassen

Universitätszentrum für Informationstechnologie, Universität Oslo, Oslo, Norwegen

Luigi Angelo Maglanoc

KG Jebsen Zentrum für neurologische Entwicklungsstörungen, Universität Oslo, Oslo, Norwegen

Attila Szabo

NORMENT, Abteilung für klinische Wissenschaft, Universität Bergen, Bergen, Norwegen

Srdjan Djurovic

Abteilung für Medizinische Genetik, Universitätsklinikum Oslo/Universität Oslo, Oslo, Norwegen

Srdjan Djurovic

Abteilung für klinische Immunologie und Infektionskrankheiten, Universitätsklinikum Oslo, Rikshospitalet, Oslo, Norwegen

Pål Aukrust

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LSS: Konzeptualisierung, Methodik, statistische Analyse, Interpretation der Ergebnisse, grafische Darstellungen und Verfassen des Originalentwurfs. Thor U & Torill U: Konzeptualisierung und Projektentwicklung, Methodik, Überwachung, Interpretation der Ergebnisse, Überprüfung und Bearbeitung des Manuskripts. BH, AS, PA, CM, MBEGO: Interpretation der Ergebnisse, Überprüfung und Bearbeitung des Manuskripts. DR & LAM: Statistische und grafische Visualisierungsberatung, Überprüfung und Bearbeitung von Manuskripten. SD, TVL, NES, IM, OAA: Projektverwaltung, Interpretation der Ergebnisse und Bearbeitung des Manuskripts.

Korrespondenz mit Linn Sofie Sæther.

OAA ist Berater von HealthLytix. Die verbleibenden Autoren haben keine konkurrierenden Interessen zu erklären.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Sæther, LS, Ueland, T., Haatveit, B. et al. Entzündung und Kognition bei schweren psychischen Erkrankungen: Kovariationsmuster und Untergruppen. Mol Psychiatry 28, 1284–1292 (2023). https://doi.org/10.1038/s41380-022-01924-w

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Eingegangen: 26. August 2022

Überarbeitet: 06. Dezember 2022

Angenommen: 13. Dezember 2022

Veröffentlicht: 28. Dezember 2022

Ausgabedatum: März 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41380-022-01924-w

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Molekulare Psychiatrie (2023)